谷氨酸AMPA受体相关抗抑郁的作用
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前文提到,抑郁障碍可能和谷氨酸系统存在些许关系,而抗抑郁新药-艾司氯胺酮最直接的是拮抗NMDA受体,进而对AMPA受体产生作用,间接的增加了AMPA受体表达。而越来越多证据证明,艾司氯胺酮的抗抑郁作用可能和它的AMPA受体激动作用有关。
AMPA受体与抑郁障碍
抑郁障碍相关的脑区主要涉及海马、大脑皮质和杏仁核,AMPA受体亚型含量及其基因的表达在不同脑区发生不同的改变。尸检样本研究中,原位分子杂交检测显示,抑郁障碍患者的大脑前额叶皮质中Gria1和Gria3基因mRNA表达水平较健康对照者降低。GluR1和GluR3蛋白表达水平也相应降低。
对于艾司氯胺酮,通过引入AMPA受体拮抗剂GYK152466和NBQX能有效抑制艾司氯胺酮的抗抑郁作用,而引入AMPA受体激动剂LY392098则出现了明显的抗抑郁作用。通过对AMPA受体激动剂及拮抗剂的研究表面AMPA受体可能在抑郁障碍的治疗机制中发挥重要的作用。
与AMPA受体有关的抗抑郁药研发
在AMPA受体相关的抗抑郁药中,最出名的莫过于艾司氯胺酮,其发挥快速抗抑郁作用不仅与NMDA受体有关,还与AMPA受体及其下游通路有关。艾司氯胺酮可以增加突触间兴奋性AMPA的浓度,降低抑制性NMDA受体的表达,并可与NMDA受体结合,同时艾司氯胺酮可通过降低γ-氨基丁酸的含量使谷氨酸含量显著增加,而增加的谷氨酸又可作用于AMPA受体,促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)释放增加、激活雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)信号通路,进而促进蛋白质合成、增强突触可塑性,从而起到快速抗抑郁和延缓抑郁复发的作用进而发挥抗抑郁的作用。
与此类似的还有AXS-05,其是主要成分为右美沙芬和安非他酮的复合药剂,同样也可以类似于艾司氯胺酮发挥抗抑郁作用。
总结
围绕AMPA受体及其下游通路开展抗抑郁机制深入研究,也许能在抗抑郁的快速起效机制方面取得重大突破,为寻找快速抗抑郁药提供新的研究思路,对快速抗抑郁药的研发具有重要的指导意义,并且具有广泛的市场需求和重大的临床意义。
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